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研究者需要花多长时间才能找到治疗新冠病毒的药物?
2022-09-06

“病毒可能进化,致使像瑞德昔韦这样的药物失去作用。”

编译:步摇

编辑:tuya

出品:财经涂鸦

本文来自《Science American》3月20号刊登的文章。

为什么我们没有能用于治疗COVID-19的药物?接下来开发它们需要多长时间?普通人的这两个问题,也在考验药物开发者。

每种病毒都是不同的,用于治疗它们的药物也不同,这就是为什么没有一种药物可以应对几个月前才出现的新型冠状病毒。

作为一名研究细胞在感染过程中如何受到病毒的影响的系统生物学家,我对第二个问题特别感兴趣。

寻找脆弱点并开发治疗疾病的药物通常需要数年时间。但是新冠病毒并没有给世界那么多时间。由于世界上大多数地区都处于封锁状态,死亡威胁已迫在眉睫,研究人员需要更快地找到有效的药物。

这种情况给我和我的同事们带来了一生的挑战和机遇:帮助解决由SARS-CoV-2全球大流行造成的巨大公共卫生和经济危机。

面对这场危机,我们在旧金山加州大学定量生物科学研究所(QBI)组建了一个小组,以发现该病毒如何攻击细胞。但是,我们不是在尝试根据这些信息来创建新药,而是在寻找当今是否有任何药物可以破坏这些途径并对抗冠状病毒。

由22个实验室组成的团队(我们称为QCRG)每周七天都以极快的速度工作(实际上是昼夜不停地轮班工作)。我想这就是第二次世界大战期间像Enigma密码破解小组这样的战时工作的感觉,我们的团队同样希望通过了解其内部运作来解除病毒的武装。

与人类细胞相比,病毒很小,不能自行繁殖。冠状病毒具有约30种蛋白质,而人类细胞则具有20,000种以上。

为了绕过这套有限的工具,该病毒巧妙地使人体抵御自身,进入人体细胞的途径通常被外部入侵者锁定,但是冠状病毒利用其自身的蛋白质(如钥匙)打开这些“锁”并进入人的细胞。

一旦进入内部,该病毒就会与细胞通常用于自身功能的蛋白质结合,从而劫持细胞并将其转变为冠状病毒工厂。 随着被感染细胞的资源和机制被改造以产生成千上万种病毒,细胞开始死亡。

肺细胞特别容易受此侵害,因为它们表达大量SARS-CoV-2用于进入的“锁定”蛋白。一个人的大量肺细胞死亡会导致与COVID-19相关的呼吸道症状。

反击有两种方法。首先,药物可能会攻击病毒自身的蛋白质,从而阻止它们完成进入细胞或复制其遗传物质等工作。这就是remdesivir(目前正在进行COVID-19临床试验的药物)的工作方式。

这种方法的问题是病毒会随着时间的推移发生变异和变化。将来,冠状病毒可能以某种方式进化,致使像瑞德昔韦这样的药物失去作用。 药物和病毒之间的这种竞赛,也正是每年都需要注射新的流感疫苗的原因。

或者,一种药物可以通过阻止病毒蛋白与其所需的人蛋白相互作用来起作用。 这种方法(实质上是保护宿主)与禁用病毒本身相比具有很大的优势,因为人类细胞的变化速度并不快。一旦找到好药,它就应该继续起作用,这就是我们团队所采用的方法。而且它还可以抵抗其他新兴病毒。

学习病毒计划

我们小组要做的第一件事是确定冠状病毒赖以繁殖的细胞工厂的每个部分。我们需要找出病毒劫持了哪些蛋白质。

为此,我实验室中的一个小组在人类细胞内进行了分子捕捞探险。他们使用的是附着有微小化学标签的病毒蛋白,称为“诱饵”。我们将这些诱饵放入实验室生长的人体细胞中,然后将其拉出,以查看我们捕获了什么。

到3月2日,我们已经获得了一部分冠状病毒需要成长的人类蛋白质。这些是我们可以使用的第一个线索。一名团队成员向我们的小组发送了一条消息:“第一次迭代,只有3个诱饵……接下来有5个诱饵来了。”

反击

一旦获得了病毒生存所需的分子靶标列表,该团队的成员便开始寻找可能与这些靶标结合并阻止病毒利用它们复制的已知化合物。如果一种化合物可以阻止病毒在人体内复制,那么感染就停止了。但是,不能简单地随意干预细胞过程而不会潜在地伤害身体。我们的团队需要确保我们鉴定出的化合物对人们安全且无毒。

传统的方法是花费数百万美元进行数年的临床前研究和临床试验。但是,有一种快速且基本免费的方法:寻找经过FDA批准的20,000种已经过安全测试的药物。也许在这么大的清单中有一种药物可以对抗冠状病毒。

我们的化学家使用了大量的数据库来将与之相互作用的已批准药物和蛋白质与我们列出的蛋白质进行匹配。他们上周发现了10种候选药物。例如,热门产品之一是一种名为JQ1的抗癌药物。虽然我们无法预测这种药物可能如何影响病毒,但它很有可能会采取某些措施。通过测试,我们将知道这是否对患者有帮助。

面对全球边境关闭的威胁,我们立即将这10种药品的盒装运往了世界上为数不多的使用实时冠状病毒样品的实验室中的两个:位于巴黎的巴斯德研究所和位于纽约的西奈山。到3月13日,这些药物已在细胞中进测试,看它们是否能阻止病毒繁殖。

派遣

我们的团队很快将向Mt. Mt.合作伙伴学习。西奈和巴斯德研究所是否前10种药物中的任何一种均能抵抗SARS-CoV-2感染。同时,研究小组继续用病毒诱饵捕鱼,发现了冠状病毒共同选择的数百种其他人类蛋白质。我们即将在网上资料库BioRxiv中发布结果。

好消息是,到目前为止,我们的团队已经发现了50种与我们确定的人类蛋白质结合的药物。如此庞大的数量使我充满希望,我们将能够找到一种治疗COVID-19的药物。 如果我们找到经过批准的药物甚至可以减慢病毒的进程,那么医生应该能够迅速将其传播给患者并挽救生命。

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